新突破！国际顶刊PNAS刊发广东省农业科学院最新研究成果
时间：2022-07-17 15:09
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----首次揭示琥珀酰化修饰在新冠病毒感染中的作用并发现潜在治疗药物
美国科学院院报PNAS上在线发表
自新冠疫情爆发以来，全球已经累计近6亿人次被确诊新冠肺炎[1]。2021年底，新型变异毒株奥密克戎肆虐全球。尽管目前已有新冠疫苗、中和抗体药物等预防和治疗手段，但精准深入地研究新冠病毒（SARS-CoV-2）及其感染宿主细胞的生物学特性并研发经济有效的新冠特效药物仍是当今全世界迫在眉睫的挑战。
2022年7月13日，在中国农业科学院长春兽医研究所金宁一院士带领下，广东省农业科学院廖明教授、中国农业科学院长春兽医研究所李昌研究员、长春中医药大学赵翊丞教授等在美国科学院院报PNAS上在线发表了题为“The global succinylation of SARS-CoV-2-infected host cells reveals drug targets”的研究成果。研究针对SARS-CoV-2感染后有效药物不足的问题，通过多组学方法分析SARS-CoV-2感染细胞后琥珀酰化修饰的异常，从多个角度揭示了病毒和宿主蛋白的琥珀酰化修饰水平变化，并发现了针对SARS-CoV-2引起的异常琥珀酰化靶点的潜在候选药物。该文章是广东省农业科学院动物卫生研究所以第一单位发表。
多组学分析是当前研究SARS-CoV-2侵染宿主细胞动态过程的重要手段。研究采用SARS-CoV-2侵染Caco-2细胞为模型，通过对SARS-CoV-2侵染细胞后的多组学分析，发现SARS-CoV-2感染可促进宿主细胞三羧酸循环、糖酵解、脂肪酸氧化和线粒体转运等关键酶的琥珀酰化，特别是代谢限速酶OGDH和IDH1的活性会因琥珀酰化发生显著下降，从而抑制细胞自身增殖，这将有助于加强病毒的复制及对宿主能量来源的摄取。研究同时发现敲除去琥珀酰化酶SIRT5可以提高TCA相关代谢酶（MDH2、SDHA和OGDH）的琥珀酰化水平，将导致三羧酸循环相关代谢的酶失去活性从而抑制细胞的增殖。通过进一步对SARS-CoV-2与宿主互作蛋白组分析，发现病毒的NSP14蛋白可以与SIRT5相互作用促进宿主蛋白的琥珀酰化水平，并通过体外试验验证了由SIRT5诱导的抑制宿主蛋白琥珀酰化水平可以有效地抑制病毒的复制。
研究结合对新冠病毒生理及病理学调控机制的数据分析，发现蛋白翻译后修饰（post-translational modification，PTM）不但能够确定蛋白的乙酰化、磷酸化等修饰水平，亦能为研发潜在药物的作用机制提供新的方向。作为一种新发现的PTM，琥珀酰化不但能够引发更多蛋白质特性的改变，并且因为琥珀酰基团空间结构较大，所以对于蛋白质结构和功能会产生更为显著的影响[2]。研究选择12个直接或间接的宿主泛琥珀酰化抑制剂，以琥珀酰化酶、去琥珀酰化酶或高琥珀酰化蛋白为目标，通过转录组、蛋白质组、琥珀酰化修饰组学的系统研究，全面分析了SARS-CoV-2感染细胞蛋白的丰度和泛琥珀酰化修饰水平，通过差异分析确定了SARS-CoV-2对宿主细胞蛋白泛琥珀酰化的调控机制，发现VPA, ST1326, 格列苯脲（Glyburide）, 以及氯屈膦酸二钠（clodronic acid disodium salt）在细胞水平具有显著抗病毒的效果。
研究拓展了当前对新冠病毒感染宿主机制的理解，为治疗新冠肺炎的抗病毒药物研发提供新思路。
2022年7月13日，在中国农业科学院长春兽医研究所金宁一院士带领下，广东省农业科学院廖明教授、中国农业科学院长春兽医研究所李昌研究员、长春中医药大学赵翊丞教授等在美国科学院院报PNAS上在线发表了题为“The global succinylation of SARS-CoV-2-infected host cells reveals drug targets”的研究成果。研究针对SARS-CoV-2感染后有效药物不足的问题，通过多组学方法分析SARS-CoV-2感染细胞后琥珀酰化修饰的异常，从多个角度揭示了病毒和宿主蛋白的琥珀酰化修饰水平变化，并发现了针对SARS-CoV-2引起的异常琥珀酰化靶点的潜在候选药物。该文章是广东省农业科学院动物卫生研究所以第一单位发表。
多组学分析是当前研究SARS-CoV-2侵染宿主细胞动态过程的重要手段。研究采用SARS-CoV-2侵染Caco-2细胞为模型，通过对SARS-CoV-2侵染细胞后的多组学分析，发现SARS-CoV-2感染可促进宿主细胞三羧酸循环、糖酵解、脂肪酸氧化和线粒体转运等关键酶的琥珀酰化，特别是代谢限速酶OGDH和IDH1的活性会因琥珀酰化发生显著下降，从而抑制细胞自身增殖，这将有助于加强病毒的复制及对宿主能量来源的摄取。研究同时发现敲除去琥珀酰化酶SIRT5可以提高TCA相关代谢酶（MDH2、SDHA和OGDH）的琥珀酰化水平，将导致三羧酸循环相关代谢的酶失去活性从而抑制细胞的增殖。通过进一步对SARS-CoV-2与宿主互作蛋白组分析，发现病毒的NSP14蛋白可以与SIRT5相互作用促进宿主蛋白的琥珀酰化水平，并通过体外试验验证了由SIRT5诱导的抑制宿主蛋白琥珀酰化水平可以有效地抑制病毒的复制。
研究结合对新冠病毒生理及病理学调控机制的数据分析，发现蛋白翻译后修饰（post-translational modification，PTM）不但能够确定蛋白的乙酰化、磷酸化等修饰水平，亦能为研发潜在药物的作用机制提供新的方向。作为一种新发现的PTM，琥珀酰化不但能够引发更多蛋白质特性的改变，并且因为琥珀酰基团空间结构较大，所以对于蛋白质结构和功能会产生更为显著的影响[2]。研究选择12个直接或间接的宿主泛琥珀酰化抑制剂，以琥珀酰化酶、去琥珀酰化酶或高琥珀酰化蛋白为目标，通过转录组、蛋白质组、琥珀酰化修饰组学的系统研究，全面分析了SARS-CoV-2感染细胞蛋白的丰度和泛琥珀酰化修饰水平，通过差异分析确定了SARS-CoV-2对宿主细胞蛋白泛琥珀酰化的调控机制，发现VPA, ST1326, 格列苯脲（Glyburide）, 以及氯屈膦酸二钠（clodronic acid disodium salt）在细胞水平具有显著抗病毒的效果。
研究拓展了当前对新冠病毒感染宿主机制的理解，为治疗新冠肺炎的抗病毒药物研发提供新思路。
参考文献：
[1] WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. https://covid19.who.int/
[2] Z. Zhang et al., Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nat Chem Biol 7, 58-63 (2011)
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2123065119